1

Содержание

Вопрос №1. Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в результате модификации амидной группы белого стрептоцида? 2

Вопрос №2. Антибиотики. Тетрациклины. Структура. Отдельные представители. 4

Антибиотики 4

Тетрациклины. Структура 6

Отдельные представители: 7

Вопрос №3. Противоопухолевые препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов. 9

Вопрос №1. Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в результате модификации амидной группы белого стрептоцида?

Важным этапом в развитии химиотерапии до наступления эры антибиотиков надо считать создание мощных антимикробных средств, эффективных против граммположительных и граммотицательных бактерий, что связано с появлением сульфаниламидных препаратов.

Простейший представитель этой группы – амид сульфаниловой кислоты, или сульфаниламид (белый стрептоцид), был известен еще с 1908 г. как один из компонентов при синтезе красителей; его второе рождение произошло в 1935 г., когда Г. Домарк в германии открыл антимикробную активность пронтозила, или красного стрептоцида. Было установлено, что пронтозил неактивен in vitro, но проявляет эффект in vivo, поскольку при разложении в организме превращается в активный сульфаниламид. Механизм бактериостатического действия сульфамидов связан с их вмешательством в биосинтез фолиевой кислоты – соединения, которое необходимо для жизнедеятельности бактерий. Фолиевая кислота представляет собой N-птериол-L-глутаминовую кислоту; благодаря химическому сходству с парааминобензойной кислотой (ПАБК) сульфаниламиды блокируют ее включение в фолиевую кислоту. Нарушение же синтеза фолиевой кислоты препятствует образованию из нее фолиновой (5,6,7,8-тетрагидрофолиевой) кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В тканях человека это не происходит, так как они утилизируют уже готовую фолиевую кислоту, чем и объясняется избирательность действия сульфаниламидов.

Ряд сульфаниламидных препаратов получен путем введения в сульфонамидную группу остатков гетероциклических оснований. Введение дополнительных заместителей позволяет пролоногировать действие препаратов, улучшить проникновение их в жидкости и ткани организма и тем самым увеличить эффективность действия.

Введение гетероциклицеских заместителей обычно осуществляют по реакции сульфонилхлорида с аминопроизводными гетероциклов:

Сульфаниламидные препараты, полученные в результате модификации амидной группы белого стрептоцида:

Таблица 1

Бел. стрептоцид

Сульгин

Сульфадимезин

Альбуцид

Нурсульфазол

Этазол

Кр. стрептоцид

Сульфа
диметоксин

Сульфазин

Уросульфан

Сульфален

Вопрос №2. Антибиотики. Тетрациклины. Структура. Отдельные представители.

Антибиотики

Антибиотики – это химические вещества, образуемые микроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост или даже разрушать бактерии и другие микроорганизмы. Это определение дано С. Ваксманом.

Однако З. В. Ермольева дает более широкое толкование этому понятию: “Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растительных и животных тканей, синтетическим путем”.

Микробиологические основы химиотерапии инфекционных заболеваний.

Каждый антибиотик обладает специфическим избирательным действием на определенные виды микробов. Благодаря такому избирательному действию многие антибиотики способны подавлять жизнедеятельность патогенных микроорганизмов в безвредных для организма концентрациях. Такие антибиотики широко используют для лечения различных инфекционных болезней.

Основными продуцентами антибиотиков служат микроорганизмы, обитающие в почве и воде, где они постоянно вступают между собой в самые разнообразные взаимоотношения. Последние могут быть нейтральными, взаимовыгодными (например, деятельность гнилостных бактерий создает условия для деятельности нитрифицирующих бактерий), но очень часто они являются антагонистическими. И это понятно. Только таким путем в природе могло сложиться сбалансированное сосуществование громадного числа видов живых существ. И. И. Мечников предложил использовать антагонизм между бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовал подавлять активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продукты жизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека, молочнокислыми бактериями.

Механизмы микробного антагонизма различны. Они могут быть связаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества, с изменением рН среды в сторону, неблагоприятную для конкурента, и т.д.

Одним из универсальных механизмов микробного антагонизма является синтез химических веществ-антибиотиков, которые либо подавляют рост и размножение других видов микроорганизмов (бактериостатическое действие), либо убивают их (бактерицидное действие).

Требования, предъявляемые к антибиотикам.

Чтобы быть хорошим лечебным средством, антибиотик должен иметь, по крайней мере, некоторые обязательные свойства.

1.При низкой концентрации (10-30 мкг /мл) он должен убивать возбудителя болезни или подавлять его рост и размножение.

2.Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действием жидкостей организма.

3.Он должен быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок прервать его жизненный цикл.

4.Антибиотик не должен вредить макроорганизму. Аллергенность и токсичность и после введения разовой дозы, и после многократного введения должны отсутствовать.

5.Антибиотик не должен препятствовать процессу выздоровления.

6.Антибиотик не должен снижать и тем более подавлять иммунологические реакции. Он не должен наносить никакого ущерба иммунной системе организма.

Хотя, здесь есть и исключения. Речь идет о поиске таких антибиотиков, которые бы подавляли трансплантационный иммунитет. К числу последних относится циклоспорин А, который обладает мощным иммуносупрессивным действием. Однако его широкому применению препятствует цитотоксическое действие на почки.

Основные группы антибиотиков.

Антибиотики имеют различное химическое строение. Нашедшие применение в медицине антибиотики относятся к нескольким группам:

1. -лактамные антибиотики;

2. тетрациклиновые антибиотики;

3. стрептомициновые антибиотики;

4. аминогликозиды;

5. микролидные антибиотики;

6. рифамициновые антибиотики;

7. противогрибковые антибиотики;

8. левомицетиновые антибиотики.

Тетрациклины. Структура

1. Это группа природных антибиотиков, продуцируемых Streptomyces aurefaciens, Str. rimosus и другими родственными микроорганизмами, и их полусинтетических производных.

2. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система:

3. Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, они активны в отношении грамположительных грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных вирусов (возбудители трахомы, орнитоза).

4. Малоактивны или неактивны в отношении протея, синегнойной палочки, большинства грибов и мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори и др.), недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.

5. В основе механизма антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом; они блокируют связывание аа-тРНК на А участке рибосомы 70S.

6. Тетрациклины легко проникают через плацентарный барьер, поэтому препараты этой группы не назначают беременным женщинам. Вследствие возможного образования нерастворимых комплексов тетрациклинов с кальцием и отложения их в костном скелете, эмали и дентине зубов препараты этой группы нельзя, как правило, назначать детям до 8 лет.

Отдельные представители:

Таблица 2

Название

X

R₁

R₂

R₃

R₄

Природные тетрациклины

Тетрациклин

H

CH₃

OH

H

NH2

Хлортетрациклин

Cl

CH₃

OH

H

NH₂

Окситетрациклин

H

CH₃

OH

OH

NH₂

7-Бромтетрациклин

Br

CH₃

OH

H

NH₂

6-Диметилтетрациклин

H

H

OH

H

NH₂

7-Хлор-6-диметилтетрациклин

Cl

H

OH

H

NH₂

2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин

H

CH₃

OH

H

CH₃

7-Хлор-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин

Cl

CH₃

OH

H

CH₃

5-Окси-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин

H

CH₃

OH

OH

CH₃

Полусинтетические тетрациклины

Ролитетрациклин

H

CH₃

OH

H

Метациклин

H

CH₂

H

NH₂

Миноциклин

N(CH₃)₂

H

H

H

NH₂

Терапевтическое действие некоторых тетрациклиновых антибиотиков

Тетрациклин:

эффективен в отношении холерного вибриона, гонококков, спирохет, риккетсий, сальмонелл, возбудителей пситтакоза, туляремии, бруцелл, гемолитических стрептококков.

Тетрациклина гидрохлорид:

то же.

Окситетрациклина дигидрат:

то же.

Окситетрациклина гидрохлорид:

то же.

Метациклина гидрохлорид (полусинтетическое производное тетрациклина):

активен в отношении большинства грамположительных (стафилококки, пневмококки, стрептококки) и грамотрицательных (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, аэробактер) микроорганизмов, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и некоторых простейших.

Доксициклина гидрохлорид (полусинтетическое производное окситетрациклина):

активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как и др. тетрациклины, действует также на риккетсии, микоплазмы, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и на некоторые простейшие.

не воздействует на большинство штаммов протея, синегнойную палочку, грибы, мелкие и средние вирусы.

Вопрос №3. Противоопухолевые препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов.

Известно несколько групп соединений, которые проявляют противоопухолевое действие, но при этом, как правило, затрагивают и нормальные клетки. Это антиметаболиты, цитостатические препараты (алкилирующие агенты, комплексы металлов, природные соединения – алкалоиды, антибиотики, ферменты, гормоны).

Антиметоболиты достаточно разнообразны по структуре; обычно они являются производными витаминов, гетероциклических оснований кислот, нуклеозидов. К антиметоболитам относят:

Метотрексат

6-меркаптопурин

Фторурацил

Фторафур

Цитарабин

Тиазофурин

Фопурин

Наиболее многочисленной является группа цитостатических препаратов, включающая алкилирующие агенты (эмбихин, допан, сарколизин, циклофосфан, проспидин, спиробромин и др.), соединения, содержащие остаток этиленимина, нитрозометилмочевину и комплексы металлов.

Таблица 3

Эмбихин

Сарколизин

Допан

Циклофосфан

Проспидин

Спиробромин

Тиофосфамид

Имифос

Бензотеф

Цисплатин

Нитрозометилмочевина

Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-(-хлорэтил)-амина. Поводом к использованию этих соединений послужили данные о способности азотистого иприта, или трихлорэтиламина, вызывать выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. В медицинской практике используются менее токсичные производные бис-( -хлорэтил)-амина (циклофосфан, эмбихин и др.). Вслед за бис-( -хлорэтил)-аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины, алкилированные cульфонаты, триазены, препараты платины, нитрозомочевины и др.

Алкилирующие агенты способны реагировать с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая главным образом синтез ДНК, в меньшей степени синтез РНК. В результате нарушается жизнедеятельность клеток, блокируется их митоз. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани. В то же время производные бис-(-хлорэтил)аминов легко взаимодействует с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей, угнетая процесс кроветворения.

Хлорэтиламины обладают высокой токсичностью и в дозах, близких к лечебным, могут вызывать побочные явления, проявляющиеся в сильном угнетении костно-мозгового кроветворения и нарушениях функции желудочно-кишечного тракта. Такие препараты, как эмбихин, допан и другие применяют при лимфогрануломатозе, миелолейкозе, хроническом лимфолейкозе.

Сарколизин обладает алкилирующими свойствами и подавляет развитие гиперплазированных тканей. Применяют для лечения семиномы яичка, ретикулосаркомы, миеломной болезни и др.

Проспидин и спиробромин применяют при лечении рака гортани. Они не проявляют явного угнетающего действия на кроветворение, однако обладают иммунодепрессивными свойствами.

Этиленимины по механизму действия близки к производным бис-(-хлорэтил)-амина. Они блокируют митотическое деление клеток с помощью образования поперечных связей между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации.

Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатина, цисплатина) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Список используемой литературы

1. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез. М.: Химия, 1991. 184 с.

2. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. 815 с.

3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. В 3 т. М.: Советская энциклопедия, 1982-1984.

4. Химия биологически активных природных соединений / Евстигнеева Р.П., Серебренникова Г.А., Звонкова Е.Н. и др. Под ред. Н.А. Преображенского и Р.П. Евстигнеевой. М. Химия, 1976. 456 с.