Опыт терапии адинамических депрессий различного генеза препаратом профлузак (флуоксетин-акри)

Введение
   Совершенствование терапии депрессивных расстройств традиционно являлось и продолжает являться одной из ведущих задач современной психиатрии. Несмотря на имеющийся в настоящее время широкий спектр фармакотерапевтических средств, аффективные (прежде всего депрессивные) расстройства занимают одно из ведущих мест в общей структуре психической заболеваемости. До 4,1% всего мирового населения страдают этими расстройствами, среднегодовой прирост составляет 122,8 млн новых случаев, они являются причиной длительной инвалидности больных, которых насчитывается 146 млн человек [1]. Клинические особенности проявления и динамики депрессивных синдромов, формирование резистентных к терапии состояний, отмечающееся рядом авторов, тенденция к хроническому течению обусловливают необходимость использования антидепрессантов новых поколений [2–6].
   Проведено несравнительное пострегистрационное изучение терапевтической эффективности препарата "Профлузак" (флуоксетин-акри), относящегося к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [7]. Данные, приводимые в отдельных публикациях, посвященных определению терапевтической эффективности ряда препаратов данной группы, свидетельствуют, что аналоги препарата обладают высокой антидепрессивной активностью, однако имеют и выраженные побочные действия, обусловливающие не только необходимость осторожного применения, но и использование в целях коррекции других психотропных средств, в частности, транквилизаторов [8].
   Адинамические депрессии в общей структуре аффективных расстройств занимают особое место, характеризуясь, как правило, длительностью течения, специфичностью и устойчивостью симптоматики, сравнительной малокурабельностью. Терапия депрессивных расстройств с адинамическим компонентом достаточно часто требует длительного времени, одновременного использования нескольких препаратов. Особенности фармакологического действия препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и накопленный в настоящее время опыт применения отдельных средств позволяют рассматривать препараты данной группы как наиболее эффективные в терапии адинамических депрессий [9, 10].
   Основная цель исследования – определение эффективности и безопасности использования препарата в терапии депрессивных расстройств психогенного и эндогенного генеза различной степени тяжести с адинамическим компонентом; изучение эффективности препарата при лечении депрессивных расстройств в структуре синдромов смешанного типа; выявление и изучение возможных побочных эффектов и осложнений при его применении.   

Методы и структура исследования
   Исследование представляло собой открытое пострегистрационное испытание терапевтической эффективности и безопасности профлузака (флуоксетин-акри) при лечении депрессивных расстройств психогенного и эндогенного генеза.
   Все пациенты, включенные в исследование, проходили комплексное клиническое обследование (психопатологическое, неврологическое, общетерапевтическое) в стационарных условиях, с последующим прослеживанием динамики видоизменения синдрома в течение всего периода терапии препаратом. Для оценки особенностей динамических изменений состояний пациентов в исследовании использовали шкалу Гамильтона (HDRS) и шкалу GCI.
Таблица 1. Динамика тяжести заболевания пациентов в процессе терапии профлузаком (флуоксетин-акри) по шкале GCI, % от всей группы пациентов

Оценка состояния на момент обследования

Начало терапии

После 42-го дня терапии

абс.

%

абс.

%

Здоров

-

-

24

80,0

Пограничное состояние

-

-

2

6,7

Легко болен

5

16,7

3

10,0

Болезнь средней тяжести

19

63,3

1

3,3

Тяжело болен

6

20,0

-

-

Очень тяжело болен

-

-

-

-

Примечание. Здесь и в табл. 2-4; "-" - не отмечено.

Таблица 2. Динамика редукции депрессивной симптоматики в группе пациентов с психогенными депрессивными расстройствами по шкале GCI (% больных)

Характеристика состояния

Длительность терапии, дни

 

7

14

21

28

35

42

Очень значительное улучшение

-

-

54,5

72,7

81,8

-

Значительное улучшение

-

18,1

36,4

27,3

18,2

-

Минимальное улучшение

9,1

45,5

9,1

-

-

-

Отсутствие динамики

90,9

36,4

-

-

-

-

Минимальное ухудшение

-

-

-

-

-

-

Значительное ухудшение

-

-

-

-

-

-

Очень значительное ухудшение

-

-

-

-

-

-

Таблица 3. Динамика показателей шкалы Гамильтона в процессе терапии профлузаком (флуоксетин-акри) в группе пациентов с психогенными депрессивными расстройствами (усредненные данные)

Показатели субшкал (средние данные)

Дни терапии

0-й

7-й

14-й

21-й

28-й

35-й

42-й

Гипотимия

3,1

3,1

2,1

1,1

0,4

0,1

-

Психомоторная заторможениость

3,4

2,8

1,5

0,4

0,1

-

-

Тревога

2,9

2,9

2,8

2,8

2,8

1,3

0,3

Диссомнические расстройства

2,3

2,1

1,8

1,6

1,3

1,2

0,4

Расстройства мышления

-

-

-

-

-

-

-

Общее значение

18,5

17,5

10,2

7,3

5,1

2,8

1,6

Таблица 4. Динамика редукции симптоматики в группе пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами по шкале GCI (% больных)

Характеристика состояния

Длительность терапии, дни

7

14

21

28

35

42

Очень значительное улучшение

-

-

-

-

27,8

73,7

Значительное улучшение

-

-

11,1

16,7

22,2

27,3

Минимальное улучшение

-

16.7

27,8

33,4

38,9

-

0тсутствие динамики

94,7

83,3

61,1

50,9

11,1

-

Минимальное ухудшение

-

-

-

-

-

-

Значительное ухудшение

5,3

-

-

-

-

-

Очень значительное ухудшение

-

-

-

-

-

-

Таблица 5. Динамика показателей шкалы Гамильтона в процессе терапии профлузаком (флуоксетин-акри) в группе пациентов с психогенными депрессивными расстройствами (усредненные данные)

Показатели субшкал (средние данные)

Дни терапии

0-й

7-й

14-й

21-й

28-й

35-й

42-й

Гипотимия

3,8

3,7

3,7

3,5

3,1

2,2

0,3

Психомоторная заторможенность

3,1

2,6

2,6

1,4

0,6

0,5

0,1

Тревога

2,6

2,5

2,5

2,4

2,1

1,9

1,6

Диссомнические расстройства

2,7

2,4

2,3

1,9

1,7

1,7

0,9

Расстройства мышления

1,6

1,7

1,5

1,3

1,3

1,1

1,1

Общее значение

20,3

19,4

18,2

16,9

14,4

7,3

1,8

   Депрессивные расстройства определяли по критериям МКБ-10 [11].
   Основные признаки депрессии (учитывали не менее 2 признаков):
   - Снижение настроения большую часть дня.
   - Сужение круга интересов, неспособность получать удовольствие от ранее положительных переживаний.
   - Чувство утраты энергии и повышенная слабость.
   - Дополнительные признаки депрессии (учитывали как дополнительный признак, так и признаки общим количеством до 4).
   - Снижение способности к концентрации внимания. Снижение самооценки и уверенности в себе.
   - Нарушения сна (инсомния, диссомния, сомния).
   - Снижение аппетита и снижение (или увеличение) массы тела.
   - Нарушения психомоторной активности с возбуждением или заторможенностью.
   - Суицидальные тенденции.
   - Идеи самообвинения или самоуничижения.   

Сбор материалов
   Всего в испытание было включено 30 пациентов (20 женщин и 10 мужчин в возрасте от 22 до 75 лет, средний возраст 42,5 года) с длительностью заболевания от 2 до 6,8 лет (средняя длительность заболевания 2,9 года).
   При формировании группы наблюдения выделяли пациентов, у которых были отмечены длительные депрессивные состояния непсихотического и психотического уровня с выраженным адинамическим компонентом. Все больные проходили ранее как в амбулаторных, так и в стационарных условиях терапию антидепрессантами, преимущественно гетероциклического типа, транквилизаторами, в ряде случаев – нейролептиками, без существенного (или достаточно выраженного) эффекта. Лечение антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ранее никто из больных не проходил. Критериями исключения из исследования служили :
   - особо тяжелые депрессивные состояния с наличием выраженных суицидальных тенденций;
   - клинически значимые тяжелые соматические заболевания с декомпенсацией функций отдельных внутренних органов или систем;
   - период беременности или лактации у женщин;
   - наличие в анамнезе выраженных аллергических проявлений.
   Все пациенты были информированы о проведении исследования, эффекте действия лекарственного средства, возможных побочных проявлениях и выразили согласие на проведение терапевтического курса лечения профлузаком (флуоксетин-акри).
   У пациентов, вошедших в группу наблюдения, предварительно были отменены все психотропные средства сроком на 7–8 дней. Преимущественная суточная терапевтическая доза препарата составляла 20 мг (1 капсула) с приемом в утренние часы дня; в отдельных случаях суточную дозу увеличивали 40–60 мг. Длительность терапевтического курса – от 28 до 50 дней.
   Все пациенты были подразделены на 2 группы: на 1-я группа - 11 пациентов с психогенными депрессивными расстройствами и 2-я группа – 19 пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами.   

Результаты
   Динамику редукции депрессивных расстройств фиксировали в процессе постоянной оценки состояния пациента, используя специальную карту, с выделением этапов объективных изменений основных показателей (симптомов), входивших в структуру основного синдрома, а также показателей шкал GCI, HDRS еженедельно (от 1 до 6 нед).
   Улучшение психического состояния (в той или иной степени) при терапии препаратом отмечено у абсолютного большинства пациентов – 96,7% от всей группы пациентов, редукцию симптоматики (полную или значительную) наблюдали в 83,9%, в 1 (3,3%) случае применение препарата было прекращено в связи с выраженным побочным действием. В целом при анализе изменений интенсивности проявлений депрессивных расстройств во всей группе пациентов, наибольший терапевтический эффект (устойчивое купирование симптоматики) наблюдали к 42-му дню терапии (табл. 1).
   Следует отметить, что данные, приведенные в табл. 1, касаются собственно аффективных нарушений у пациентов; в случаях хронических эндогенных заболеваний положение шкалы "Здоров" соответствовало состоянию выраженной ремиссии при сохранении основного диагноза. Терапевтическая эффективность препарата включала в себя последовательное проявление стимулирующего (на протяжении всего периода терапии), тимолептического (с 4-й недели ) и анксиолитического (после 5-й недели приема препарата) действия. Сопоставление эффективности действия препарата у мужчин и женщин не выявило существенных различий; также не было выраженных особенностей действия препарата у пациентов различного возраста. Однако при сравнении интенсивности редукции симптоматики в выделенных группах психогенных и эндогенных депрессий динамика состояния пациентов различалась.
   В группу психогенных депрессивных расстройств были включены пациенты с длительными (от 1 года до 2 лет) аффективными нарушениями, а также больные с выраженными астенодепрессивными расстройствами (диагнозы по МКБ-10: депрессивный эпизод средней тяжести - F 32.1, дистимия F 34.1). Больные субъективно отмечали "положительные изменения" в состоянии с 8-го дня терапии, что тем не менее не носило объективного характера; позитивное видоизменение депрессивного синдрома в большинстве случаев наблюдали на 3–4-й неделе лечения (табл. 2), с максимумом к 6–7-й неделе.
   Практически у всех пациентов с психогенными депрессиями отмечена положительная динамика состояния различной интенсивности; к 35–38-му дню терапии в большинстве случаев фиксировали существенную редукцию симптоматики, больные субъективно отмечали "возрождение интереса к жизни", строили планы на будущее, ориентировались на возвращение к практической деятельности или прерванному обучению.
   Характер изменения структуры как собственно депрессивного, так и астенодепрессивного синдромов носил практически одинаковый характер, включая последовательную редукцию симптомов, преимущественная последовательность которых отражена в табл. 3.
   С начала терапии (особенно со 2–3-й недели) отмечена наибольшая выраженность стимулирующего эффекта, начиная со 2-й недели, к 28-му дню терапии у всех пациентов проявления психомоторной заторможенности были купированы полностью, тимолептическое действие следовало за стимулирующим, также достигая максимального значения к концу 5-й недели лечения, анксиолитическое влияние препарата проявилось в последнюю очередь (не ранее 6-й недели терапии). Наиболее устойчивыми к воздействию препарата оставались тревожные и диссомнические расстройства. Следует отметить, что субъективные переживания пациентов несколько опережали показатели оценочной шкалы, большинство больных отмечали "значительное улучшение самочувствия" к концу 2-й, а в отдельных случаях, к концу 1-й недели лечения, что не соответствовало объективным характеристикам состояния.
   В группу эндогенных депрессивных расстройств были включены пациенты с собственно аффективными психозами, а также ряд пациентов с выраженными депрессивными расстройствами, проявлявшимися в структуре сложных смешанных аффективно-бредовых синдромов (диагнозы по МКБ-10: биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод умеренной депрессии – F 31.3; шизотипическое расстройство – F 21; шизофрения параноидная – F 20.0). Динамика купирования депрессивной симптоматики в группе имела определенные особенности, прежде всего в сроках купирования расстройств (табл. 4) по сравнению с аналогичными показателями, наблюдавшимися у пациентов с психогенными депрессиями.
   При сохранении аналогичной последовательности эффекта действия редукцию депрессивной симптоматики объективно наблюдали с 6–7-й недели терапии, с максимумом к 42–45-му дню. Субъективные переживания пациентов более соответствовали объективным оценкам состояния. Начальный этап редукции симптоматики характеризовался прежде всего, снижением адинамии; пациенты отмечали "прилив сил", их поведение становилось более активным, без существенного изменения депрессивного настроения и пессимистических оценок своего настоящего и будущего. Собственно тимолептическое действие препарата достоверно фиксировали у большинства пациентов к концу 6-й недели лечения, оно не носило столь выраженного характера, как у пациентов 1-й группы наблюдения.
   Специфичность редукции структурных компонентов депрессивных синдромов при сохранении прежней последовательности эффекта действия также требовала большего времени и имела тенденцию, при сравнительно быстром частичном купировании, к сохранению симптоматики в меньшей (и значительно) степени выраженности (табл. 5).
   Стимулирующий эффект действия препарата также был наиболее выражен у пациентов группы, однако значительную редукцию психомоторной симптоматики фиксировали не ранее 4–5-й недели терапии; больные заявляли о "появившейся активности и стремлении к деятельности", оставаясь достаточно пассивными и бездеятельными. Тимолептическое воздействие объективно отмечено, преимущественно, с 5-й недели лечения, достаточно часто интенсивны клинические проявления стимулирующего и тимолептического действий препарата совпадали, но если редукция психомоторной заторможенности носила относительно плавный характер, купирование гипотимии происходило в более сжатые сроки, отдельные больные субъективно отмечали "взрывной эмоциональный подъем". В последнюю очередь и с наименьшей интенсивностью проявлялся анксиолитический эффект; показатели динамики редуцирования тревожных переживаний и диссомнических нарушений были значительно меньше.
   Следует отметить, что особенности клинической эффективности препарата при терапии пациентов с эндогенными депрессиями имели определенные различия в зависимости от структуры синдрома :
   - у пациентов с собственно аффективными психозами редуцирование симптоматики носило сочетанный, достаточно равномерный характер; снижение интенсивности гипотимичеких и адинамических проявлений практически совпадало по времени;
   - у пациентов с депрессивным компонентом в структуре сложных смешанных состояний редукция симптоматики различалась в зависимости от клинических особенностей синдрома. В случаях депрессивных нарушений у пациентов с шизотипическим расстройством отмечено сравнительно быстрое снижение адинамических проявлений с более замедленной редукцией собственно гипотимии. У пациентов с депрессивными нарушениями в структуре аффективно-бредовых синдромов (препарат применяли после предварительной терапии нейролептиками бутирофенонового ряда) в первую очередь стабилизировалось настроение, улучшался ночной сон; в последующем редуцировались адинамические проявления. Пациенты с шизотипическим расстройством практически во всех случаях наблюдения отмечали выраженный стимулирующий эффект действия препарата, заметно повышалась работоспособность, поведенческая активность. При сопоставлении длительности пребывания в стационаре пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами фиксировано определенное сокращение сроков терапии по сравнению с предыдущими госпитализациями.
   У ряда пациентов (7 наблюдений) отмечено субъективное улучшение самочувствия уже на 3–4-й день терапии. Фармакокинетические особенности препарата не позволяют объяснить данный феномен собственно действием профлузака (флуоксетин-акри). Следует все же отметить, что в отдельных публикациях есть указания на стимулирующий эффект с момента приема препарата [9]. По-видимому, субъективное ощущение улучшения состояния у пациентов связано с эффектом отмены предшествующей терапии (прежде всего антидепрессантов трициклического типа), что приводило к снижению интенсивности холинолитических проявлений, субъективно воспринимавшееся больными как улучшение.
   В ходе проведенного исследования были выявлены следующие побочные эффекты:
   - в целом наиболее выраженным побочным эффектом терапии профлузаком (флуоксетин-акри) являлось усиление тревоги к 4–6-му дню приема (3 пациента). Тем не менее только в 1 случае интенсивность тревожных переживаний потребовала отмены препарата, у остальных больных к 4–5-му дню фиксировано снижение уровня тревожных переживаний без дополнительной коррекции; в 4 случаях в течение первых дней (до 3 сут) приема препарата отмечены диспептические нарушения, которые носили транзиторный характер, они не имели значительной интенсивности, проявлялись в первые дни терапии и не требовали специальных мер для купирования.    

Выводы
   - Профлузак (флуоксетин-акри) обладает высокоэффективным антидепрессивным действием и может быть рекомендован для терапии адинамических психогенных и эндогенных депрессий.
   - Препарат обладает выраженным терапевтическим действием как при монотерапии, так и при комплексной терапии смешанных синдромов, оказывая существенное влияние на депрессивный компонент состояний.
   - Препарат имеет сравнительно мало побочных эффектов, в большинстве случаев не вызывает у пациентов дискомфорта при приеме.    

Заключение
   Результаты проведенных клинических испытаний профлузака (флуоксетин-акри) свидетельствуют о достаточно высокой эффективности препарата при терапии адинамических депрессий различного генеза. Препарат обладает преимущественно стимулирующим и тимолептическим, а при длительном применении (не менее 5 нед), – анксиолитическим действием. Профлузак (флуоксетин-акри) может быть рекомендован для терапии как собственно депрессивных состояний, так и депрессивных расстройств в структуре смешанных синдромов. Активирующий эффект действия препарата имеет положительное значение для реабилитационных мероприятий, улучшения социальной адаптации пациентов. Препарат эффективен при терапии больных, резистентных к традиционным гетероциклическим антидепрессантам. Побочные эффекты встречаются относительно редко, носят кратковременный характер и, как правило, не требуют дополнительных мер коррекции.
   Профлузак (флуоксетин-акри) обладает достаточно высокой эффективностью при терапии как психогенных, так и эндогенных депрессивных расстройств. Препарат показал наибольшую терапевтическую активность, прежде всего, у пациентов с психогенными астенодепрессивными состояниями, в большинстве случаев полностью (или значительно) купировав психопатологическую симптоматику, наблюдавшуюся у больных. Эффективность препарата в терапии эндогенных депрессий достаточно значима при депрессивных синдромах в рамках биполярных расстройств при средней степени выраженности депрессивного синдрома. Следует отметить безусловную эффективность препарата у пациентов со сложными синдромами в рамках параноидной шизофрении. Наблюдаемый терапевтический эффект у большинства больных, проходивших раннее терапию гетероциклическими андепрессантами, не показавшими достаточного лечебного действия, повышает ценность препарата, так как, как правило, у значительного числа больных терапию депрессивных расстройств часто начинают с использования трициклических антидепрессивных средств. Анализ динамики психических расстройств группы наблюдения и применявшихся раннее методов терапии позволил определить группу пациентов, принимавших участие в испытаниях препарата, как группу больных, резистентных к традиционно применяемым антидепрессантам. Совершенствование терапии таких больных представляется исключительно важной практической задачей, учитывая часто наблюдаемую у больных тенденцию к увеличению длительности патологических состояний и утяжелению депрессивных расстройств. Полученный положительный лечебный эффект при терапии препаратом профлузак (флуоксетин-акри) позволяет отнести данный препарат к эффективным средствам выбоpa для терапии длительных депрессивных расстройств различного генеза. Активирующий эффект действия препарата весьма положительно сказался на восстановлении работоспособности и социальной адаптации большинства пациентов. Результаты исследования согласуются с данными, приводимыми в отдельных публикациях, посвященных анализу терапевтической активности фармакологических аналогов исследуемого препарата. Следует все же отметить, что стимулирующий эффект действия в первые дни приема обусловливает необходимость осторожного применения препарата, так как возможно значительное повышение интенсивности тревожных переживаний пациента, однако побочные эффекты сравнительно кратковременны и чаще всего не требуют дополнительных мер коррекции.

Статья М.А.Лебедева, М.А.Кинкулькиной Кафедра психиатрии и медицинской психологии ММА им. И.М.Сеченова