Синдром раздраженного кишечника – коморбидное соматопсихическое заболевание

Махов В.М., Ромасенко Л.В., Турко Т.В., Шептак Н.Н.

По определению II Римского консенсуса, функциональное заболевание ЖКТ – это «вариабельная комбинация хронических или рецидивирующих симптомов, не объясняемых структурными или биохимическими изменениями». В отличие от соматической патологии, когда основа заболевания – это идентифицированное нарушение структуры органа, приводящее к нарушению функции, критерии функциональных заболеваний ЖКТ основаны на интерпретации симптомов. Следовательно, возможно несоответствие между жалобами пациента, его оценкой состояния здоровья и отсутствием морфологических, биохимических и других проявлений патологии. Наиболее значимым по распространенности в популяции, трудности диагностики, затратам на обследование и лечение в структуре «функциональной» патологии является синдром раздраженного кишечника (СРК). Распространенность СРК в большинстве стран в среднем составляет 10–20%. Уровень культуры и социальное положение в значительной мере определяют частоту обращаемости населения по поводу СРК: в развитых странах она более высока.

Синдром раздраженного кишечника является биопсихосоциальным функциональным кишечным расстройством, в основе которого лежит взаимодействие психосоциального воздействия и сенсоромоторной дисфункции. Результаты междисциплинарных исследований позволяют считать, что значительная часть пациентов (40–60%), обратившихся к гастроэнтерологу, страдают нарушениями функциональной природы и помимо гастроэнтерологической помощи нуждаются в серьезной коррекции эмоционального и психического статуса [1,2,7,8].

В 1988 г. в Риме Международная группа по изучению функциональной патологии желудочно–кишечного тракта впервые официально утвердила термин «синдром раздраженного кишечника»;, дала его определение и разработала критерии постановки диагноза, получившие в дальнейшем название «Римские критерии СРК».

В 1999 г. в Риме были приняты следующие диагностические критерии синдрома раздраженного кишечника (Римские критерии II):

• Наличие болей или абдоминального дискомфорта в течение 12 (не обязательно последовательных) нед. за последние 12 мес. в сочетании с двумя из следующих трех признаков:

– купирующиеся после акта дефекации;

– ассоциирующиеся с изменением частоты стула;

– ассоциирующиеся с изменением формы кала.

Симптомы, подтверждающие диагноз СРК, разнообразны и включают следующие позиции:

– частота стула менее чем 3 раза в неделю;

– частота стула более чем 3 раза в день;

– твердый или бобовидный кал;

– разжиженный или водянистый кал;

– натуживание при дефекации превышает 25% общего времени, затраченного на этот процесс;

– императивные позывы на акт дефекации (невозможность задержать опорожнение кишечника);

– ощущение неполного опорожнения кишечника;

– выделение слизи во время акта дефекации;

– чувство переполнения, вздутия или переливания в животе.

В 2006 г. согласованы и представлены Римские критерии III функциональных расстройств кишечника и подгрупп СРК. В критерии внесен показатель пороговой частоты проявления симптомов, необходимый для соответствия им, а именно – 3 или более дней в месяц в течение последних 3 мес. Продолжительность симптомов сокращена до «более чем 6 мес.» до постановки окончательного диагноза. Уточнены также подтипы СРК.

Функциональные расстройства кишечника не ограничиваются СРК и включают также следующие нарушения:

• Функциональный метеоризм.

• Функциональный запор.

• Функциональная диарея.

• Функциональное расстройство кишечника без дальнейшего уточнения (неспецифическое функциональное кишечное расстройство).

В отдельную категорию выделяется функциональная абдоминальная боль (синдром абдоминальной боли и неспецифическая функциональная абдоминальная боль) в случаях, когда не обнаруживается очевидной взаимосвязи между болью и функционированием кишечника. Однако и синдром абдоминальной боли, и метеоризм, и запор, и диарея являются частью критериев СРК, в связи с чем порой бывает очень трудно выделить отдельный функциональный синдром из симптомокомплекса в составе СРК.

Основными этиопатогенетическими факторами СРК считают:

• Нарушения висцеральной чувствительности.

• Психосоциальные воздействия.

• Нарушения моторики.

• Нарушения секреции.

Висцеральная гиперчувствительность является ведущим звеном в генезе клинических проявлений СРК. Обсуждаются возможные патофизиологические механизмы висцеральной гиперчувствительности при СРК. Ведущим является гипералгезия – снижение порога болевой чувствительности в ответ на растяжение стенки кишки. Этот феномен имеет большое диагностическое значение. В изменении болевой чувствительности, видимо, также участвуют такие факторы, как снижение ингибирующего влияния эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов и др.) на восприятие входящих болевых стимулов в ЦНС, отсутствие обезболивающего эффекта опиатов и изменение продукции и метаболизма серотонина, определяющего чувствительность нейрорецепторов автономной нервной системы, и восприятие боли в ЦНС.

К нарушению моторики и секреции, возможно, причастны еще повышенная чувствительность к воздействию гастроинтестинальных гормонов (ВИП, холецистокинин, мотилин) и нейромедиаторов, а также гиперпродукция в кишечнике биологически активных нейротропных веществ.

Первичное нарушение двигательной функции кишечника изначально рассматривалось как патофизиологическая основа СРК, при этом было отмечено отсутствие изменений моторики у пациентов в базальных условиях, но наблюдался аггравированный моторный ответ кишечника на прием пищи. Однако эти изменения были неспецифичны, и характерные только для СРК нарушения моторики определить не удалось.

Более успешным оказалось изучение особенностей восприятия боли и цереброэнтеральных взаимодействий. Whitehead с помощью баллонно–дилатационного теста обнаружил феномен висцеральной гиперчувствительности при быстром механическом растяжении стенки прямой кишки у больных с СРК.

Было обнаружено 2 вида висцеральной гиперчувствительности:

1) снижение порога восприятия боли;

2) более интенсивное ощущение боли при нормальном пороге восприятия.

Висцеральная гиперчувствительность у больных с СРК наблюдалась избирательно только в отношении механических стимулов, а применение электрических, термических и химических воздействий на стенку кишки не выявило различий восприятия по сравнению со здоровыми лицами. Характерно, что при СРК наблюдался диффузный характер нарушения восприятия боли на всем протяжении кишечника. Выраженность висцеральной гиперчувствительности прямо коррелировала с симптомами СРК, а баллонно–дилатационный тест оказался легковоспроизводимым, высокоспецифичным и чувствительным методом исследования. В связи с этим висцеральная гипералгезия расценивается как биологический маркер СРК, а баллонно–дилатационный тест – как специфичный (95%) и чувствительный (70%) метод диагностики СРК и оценки эффективности лекарственных препаратов при их клинических испытаниях.

Условием формирования висцеральной гиперчувствительности считается воздействие так называемых «сенсибилизирующих факторов». К ним относятся в первую очередь внутрикишечные раздражающие субстанции. Это компоненты пищи: растительная клетчатка, избыточное количество жира, углеводы, не поддающиеся ферментативному гидролизу (бобовые, кукуруза, ксилит, сорбит, лактулоза и др.), а также невсосавшиеся деконъюгированные желчные и жирные кислоты, моно– и дисахариды. Важную роль играют продукты жизнедеятельности кишечных бактерий (органические кислоты, бактериальные токсины и др.). Рассматриваются также кишечная инфекция и физическая травма.

СРК не является недавно открытой патологией, достаточно большое количество известных заболеваний полностью или частично соответствуют симптоматике СРК, отражая, как правило, ведущий синдром. Перечень велик (более 30), в частности это – синдром раздраженной толстой кишки (colon irritable), хронический спастический колит, функциональная колопатия, кишечная колика, дискинезия толстой кишки, слизистая колика (colica mucosa), невроз кишечника, спастическая толстая кишка, функциональный кишечный синдром, «несчастливая толстая кишка», мукозный колит, спастический запор, нервная диарея.

По выраженности симптомов, характеру развития заболевания, особенностям личности, вегетативного и психического статуса, а также по обращаемости к врачам и поведению контингент больных принято подразделять на две группы – «непациенты» и «пациенты» с СРК.

Первую группу, а это 70–75% больных, составляют «непациенты», т.е. лица, которые или никогда не обращались к врачу по поводу симптомов СРК, или однажды обратившись, пройдя обследование и получив рекомендации по лечению, более к врачам не обращаются. Эти больные, как правило, хорошо приспосабливаются к своему заболеванию, быстро учатся сосуществовать с ним и самостоятельно справляться с симптомами болезни при ее обострении. У таких лиц болезнь существенно не влияет на качество жизни, они ведут себя как практически здоровые люди – отсюда и название группы.

В противоположность первой группе вторую составляют «пациенты» с СРК. Это, как правило, лица длительно и тяжело болеющие, они часто обращаются к врачам разных специальностей, трудно поддаются лечению, неоднократно подвергаются инвазивным диагностическим процедурам и даже оперативным вмешательствам. Именно эти пациенты входят в контингент так называемых «трудных больных». Качество жизни этих лиц снижается, трудоспособность ограничена, а ведут они себя как больные с тяжелым органическим заболеванием при явно удовлетворительном общем состоянии, хорошем внешнем виде и отсутствии признаков прогрессирования болезни.

Отличительной особенностью СРК является многообразие жалоб – и гастроэнтерологических, и негастроэнтерологических, а также наличие психоневрологических расстройств. Пациенты могут предъявлять жалобы, свойственные нейроциркуляторной дистонии с разными синдромами – кардиалгическим, респираторных расстройств, астеническим, цефалгическим и т.д.

Главным отличием СРК от других функциональных кишечных расстройств является обязательное наличие боли.

Соотношение «пациенты»–«непациенты» зависит главным образом от психоэмоциональных и социально–бытовых факторов и ситуаций.

К врачам общей практики и гастроэнтерологам обращаются около трети больных, имеющих клинические проявления СРК. У женщин СРК диагностируют в 2 раза чаще, чем у мужчин, обращаемость к врачам среди них выше, отмечено также, что симптомы–критерии СРК чаще наблюдали у женщин – пациенток гинеколога.

Потребность во врачебной консультации – один из компонентов, определяющих степень тяжести функциональных расстройств кишечника, в том числе и СРК.

Легкая степень: больные либо вообще не обращаются к врачу, либо обращаются редко, порой однократно, удовлетворены рекомендациями, адаптированы к окружающей среде.

При средней степени тяжести пациенты имеют бытовые, социальные, производственные проблемы. Эти проблемы нередко являются, по их мнению, причинами ухудшения состояния, наряду с перенесенными инфекциями, приемом антибиотиков. Рекомендованное лечение приносит облегчение, но ремиссии нестойкие.

Тяжелое течение характеризуется неудовлетворительными результатами терапии, резким падением показателей качества жизни, усугублением психоэмоциональных проблем, потерями в профессиональной, семейной, личной сферах («кишечные инвалиды»). Клиника демонстрирует коморбидность – полиорганную и терапевтически–психиатрическую.

Четкая коморбидность психовегетативного, эмоционального статуса и состояния системы пищеварения в первую очередь обусловлена общностью гуморальной регуляции. Ведущую роль при этом играет серотонин – биогенный амин, участвующий в регулировании сна, аппетита, памяти, восприятия боли, сокращений и расслаблений гладкой мускулатуры, калий–натриевом обмене.

В клинической картине СРК обращают на себя внимание особенности жалоб и анамнеза. Можно отметить:

• Многообразие, красочность и необычность жалоб.

• Подчеркнутую связь с жизненными ситуациями, особенно с нутритивными и психогенными факторами.

• Суточный ритм жалоб и самочувствия – улучшение к вечеру, отсутствие жалоб ночью.

• Спонтанность ремиссий.

• Нехарактерное для соматической нозологии течение болезни.

• Отсутствие эффекта от «стандартной» терапии.

• Многочисленность обследований, консультаций, диагнозов, госпитализаций («богатая коллекция»).

Но следует отметить, что жалобы больных реальны, а не придуманы.

Объективное состояние больных СРК обычно не соответствует тяжести предъявляемых жалоб, но оно соотносится с их личностными особенностями и психопатологическими расстройствами невротического, аффективного и неврозоподобного регистров. По нашим данным, лишь у 5% пациентов c СРК при психиатрическом обследовании не было выявлено каких–либо психических расстройств. У лиц без психической патологии функциональные расстройства кишечника носили симптоматический характер и хорошо купировались традиционными методами терапии. У подавляющего числа пациентов была выявлена психическая патология: аффективные расстройства – у 40% (34% – циклотимия, 6% – дистимия), личностные расстройства различной структуры – у 38%, ипохондрические – у 17% больных.

Психологическое тестирование больных с СРК выявило преобладание эмоционально нестабильных акцентуаций характера (эмотивных, циклоидных, демонстративных, ригидных) по К. Леонгарду; регистр психических расстройств по шкале SCL–90 определялся депрессивным, тревожным, тревожно–фобическим и соматизированным синдромами. Особенность психики таких больных отметил проф. В.П. Сербский, он писал: «больные с пораженным пищеварением являются пессимистами, постоянно чувствующими свое нездоровье и смотрящими самыми мрачными глазами на жизненный круговорот».

Значительное количество выявляемых личностных и психических расстройств при рассматриваемой патологии может быть причиной недопонимания, ведущего к ошибкам и конфликтам. Мы предполагаем следующие опасности, подстерегающие терапевта (в отсутствие психиатра):

• Отнести СРК к чисто нервным (или психическим) заболеваниям.

• Возлагать надежду на успокаивающий эффект «дальнейших обследований».

• Не назначить своевременно лекарства, снижающие тревогу и депрессию.

• Не проявить настойчивость при назначении консультации психиатра (психотерапевта).

• Не использовать современный арсенал гастроэнтерологических средств.

Что желательно получить от консультации (лучше совместной работы) психиатра?

• Исключить (или диагностировать) психоорганическое заболевание.

• Определить значение психического компонента в клинической картине.

• Назначить психотропную терапию с учетом функционального состояния органов пищеварения и получаемого терапевтического лечения.

• Найти приемлемый для терапевтической практики диагноз, объясняющий психоэмоциональные девиации.

До настоящего времени у психиатров не существует общепризнанного понимания клинической сущности СРК. Высказывается мнение, что СРК – маска психического заболевания, вариант «болезненного поведения» при личностном расстройстве и даже отдельная «психофункциональная патология» как вариант психосоматического заболевания.

Нам представляется, что СРК – сложный симптомокомплекс, интегрирующий моторные, секреторные дисфункции кишечника и различные психопатологические нарушения. СРК можно также рассматривать как неспецифический синдром функционального уровня и при соматических, и при психических расстройствах.

В терапии СРК особо важно оценить влияние особенностей личности пациента, его психологических особенностей, воспринять его шкалу значимости психосоциальных стрессов, объединить соматическое и психическое.

СРК в своей динамике во многом зависит от образа жизни и восприятия больным своей болезни и лечения.

В соответствии с Римскими критериями III [9] выделяют:

• СРК с запором.

• СРК с диареей.

• Смешанный СРК.

• Неклассифицированный СРК.

Значительным шагом вперед является выделение «постинфекционного СРК» (ПСРК). Показано, что 1/3 больных СРК имеют связь с перенесенной кишечной инфекцией [4–6,10].

Биопсия слизистой оболочки толстой кишки при ПСРК выявляет умеренную инфильтрацию собственной пластинки (у 8% обследованных). На фоне дисбактериоза толстой кишки отмечено повышение в слизистой ИЛ–6 и ФНО–1β. Сообщается о повышении в ткани кишки трипсина IV, мезотрипсина, серотонина, тучных клеток.

Сформированы диагностические критерии ПСРК:

• В анамнезе – ОКИ.

• Антитела к возбудителю ОКИ в крови в низких титрах.

• Маркеры ОКИ в кале.

• Изменение фекальной микрофлоры.

• Высокий бактериальный рост в тонкой кишке.

• Снижение показателей иммунитета.

• Положительный эффект терапии кишечными антисептиками, энтеросорбентами, пробиотиками.

Прослежено, что наличие антигенов шигелл сопровождается болями в левой подвздошной области (отмечаются запоры, тенезмы), выявление антигенов иерсиний ассоциируют с болями в илеоцекальной области, болями в суставах, субфебрильной температурой тела, чаще имеет место вариант с диареей. Разлитые боли в животе, поносы наблюдаются при выявлении в крови антигенов сальмонелл.

Для коррекции микрофлоры предлагают 5–НОК, нитроксолин, невиграмон, интетрикс, фуразалидон, эрсефурил, рифаксимин [11].

Вполне возможно влияние кишечного микробного пейзажа на вегетативный и эмоциональный статус, так, E. сoli продуцируют нейротрансмиттеры бактериального происхождения – γ–аминомасляную кислоту и глутамат, а они участвуют в возникновении тревожно–фобических расстройств. С этим, видимо, связано наблюдение, из которого следует, что коррекция микрофлоры кишечника улучшает нервно–психический статус.

Диагностика СРК основывается на оценке стойкой совокупности клинических симптомов. При этом физикальное исследование является важным диагностическим фактором. Оно придает пациенту уверенность и помогает выявить важную органическую патологию.

Не все пациенты нуждаются в проведении колоноскопии – в частности, только пациенты с «тревожными симптомами» и признаками, а также лица старше 50 лет. Необходимость проведения дальнейших исследований и эндоскопии толстой кишки должна быть обусловлена наличием «тревожных симптомов».

Жалобы и данные анамнеза позволяют выявить немотивированное снижение массы тела, ночную симптоматику, постоянные интенсивные боли в животе как единственный ведущий симптом поражения ЖКТ, начало в пожилом возрасте, рак толстой кишки у родственников.

При физикальном обследовании тревогу вызывают лихорадка, гепатомегалия, спленомегалия и др. Лабораторные показатели, относящиеся к «тревожным»: кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, ускорение СОЭ, изменения в биохимических анализах.

Основные принципы лечения СРК следующие:

1. Диета.

2. Купирование болевого синдрома – спазмолитики.

3. Нормализация моторных нарушений кишечника.

4. Нормализация функции центральной нервной системы (психотропные средства) и снижение висцеральной чувствительности (антидепрессанты и нейролептики).

5. Нормализация ферментного состояния кишечника – пищеварительные ферменты, адсорбенты.

При назначении диеты учитывается вариант СРК. Необходимо следить, чтобы диета была адекватной, сбалансированной.

При СРК с преобладанием диареи необходимо ограничить в рационе газообразующие продукты, растительную клетчатку, жиры, молоко и индивидуально непереносимые продукты. При СРК с преобладанием болей и метеоризма необходимо ограничить в рационе пищевые волокна, газообразующие продукты, молоко. При СРК с запорами необходимо:

1. Употребление пищи с высоким содержанием пищевых волокон.

2. Регулярный прием пищи (особенно важным является прием завтрака).

3. Достаточное употребление жидкости (желательно – до 2 л в сутки).

4. Регулярное опорожнение кишечника.

5. Ежедневная физическая активность.

Особую роль играют растворимые пищевые волокна (пребиотики), эффект которых обеспечивается:

• увеличением объема кишечного содержимого, что стимулирует рецепторы толстой кишки;

• увеличением концентрации воды в кале;

• увеличением бактериальной массы;

• волокна являются важным субстратом для продукции короткоцепочечных жирных кислот (молочная, пропионовая) и газов (метан, водород, диоксид углерода).

Пациенты с СРК часто обращаются к альтернативным методам лечения, в том числе к фитотерапии. Растительные средства занимают особую нишу в структуре лекарственных средств, пользуясь доверием и популярностью у значительной части населения. Отмечено, что наибольшими поборниками лекарств растительного происхождения являются женщины. Растительные средства имеют сложный состав, содержат ряд действующих компонентов, которые и солитарно, и содружественно оказывают разноплановые действия, что весьма желательно при дисфункциональных расстройствах.

В народной медицине при заболеваниях ЖКТ, в том числе функциональных, используют настои и отвары растений, обладающих преимущественно ветрогонным, спазмолитическим действием (плоды фенхеля, укропа, петрушки, кориандра, цветки ромашки, душицы и др.). Иногда применяют седативные травы – валериану, мелиссу, ромашку. Возможно использование различных специализированных сборов.

В последнее время все чаще предпочтения отдают готовым фитопрепаратам, зарегистрированным как лекарственное средство. Для этого существует ряд причин, основными из которых, помимо удобства применения, являются качество и безопасность используемого сырья, стандартизированное содержание активных действующих веществ в готовых формах и серьезная научно-доказательная база, демонстрирующая эффективность и безопасность препарата.

На российском рынке уникальным фитопрепаратом, обладающим рядом эффектов, направленных на возможные патогенетические механизмы CРК, является Иберогаст. Препарат нормализует тонус гладкой мускулатуры ЖКТ: способствует устранению спазма без влияния на нормальную перистальтику, а при пониженном тонусе и моторике оказывает тонизирующее, прокинетическое действие. Помимо этого, он обладает выраженным противовоспалительным, ветрогонным действием, а также включает седативные компоненты.

Эффективность и безопасность применения препарата Иберогаст при функциональных заболеваниях ЖКТ, в том числе CРК, были продемонстрированы в ряде крупных клинических исследований [3,12].

Анализ применения при СРК препаратов STW5 (Иберогаст) и STW5II в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании продемонстрировал эффективность, достоверно превышающую эффект приема плацебо. Препарат STW5 включал иберийку горькую, ромашку, перечную мяту, тмин, солодку, мелиссу лимонную, чистотел, корень дудника, расторопшу. Препарат STW5II – иберийку горькую, ромашку, перечную мяту, тмин, солодку, мелиссу лимонную.

Двойное слепое плацебо–контролируемое исследование включало 208 больных СРК, из них 124 женщины. Продемонстрировано, что при приеме STW5 (Иберогаста) позитивный эффект статистически значимо превысил результат приема плацебо (по окончании курса лечения общие абдоминальные симптомы (по ВАШ) при применении Иберогаста составили 27,3 против 45,5 при плацебо (p<0,05)). Отмечено, что позитивное влияние не зависело от преобладания тех или иных симптомов.

Таким образом, Иберогаст является новым лекарственным препаратом растительного происхождения, обладающим рядом важнейших свойств, необходимых при лечении СРК.

Список литературы

1. Агафонова Н.А., Яковенко Э.П., Прянишникова А.С. и др. Патогенетические подходы в лечении синдрома раздраженного кишечника // Лечащий врач. – 2011. – № 7. – С.10–14.

2. Ардатская М.Д. Синдром раздраженного кишечника. Клиническая лекция // Consilium Medicum. – 2010.– Т. 12, № 8.– С. 48–54.

3. Мадиш А., Хольтман Ж., Пляйн К., Хотц Дж. Лечение синдрома раздраженного кишечника препаратами растительного происхождения: результаты двойного слепого рандомизированного плацебо–контролируемого многоцентрового исследования // Российский медицинский журнал гастроэнтерологии. – 2004.– № 19.– С. 271–279.

4. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника // Лечащий врач. – 2010. – № 7.– С. 16–19.

5. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А., Потапова В.Б. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника или хронический колит? Материалы V съезда общества гастроэнт. России и XXXII сессии ЦНИИГ, Москва 3–6 февраля 2005 г – М.: Анахарсис, 2005.– С. 482–483.

6. Парфенов А. И., Ручкина И. Н., Атауллаханов Р. И. и др. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника // Тер. арх.– 2009.– № 81 (2).– С. 39–45.

7. Петров Д.П. Синдром раздраженного кишечника // Consilium Medicum.– 2009.– Т. 11, № 8.– С. 41–43.

8. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. и др. Роль моторных нарушений в механизмах формирования клинических проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) и СРК–подобных нарушений. Вопросытерапии. // Consilium Medicum. – 2011.– №1. – С. 69–73.

9. Drossman D. A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process // Gastroenterology. – 2006.– Vol. 130 (5).– P. 1377–1390.

10. McKeown E.S., Parry S.D., Stansfield R. et al. Postinfectious irritable bowel syndrome may occur after non–gastrointestinal and intestinal infection // Neurogastroenterol. Motil. – 2006.– Vol. 18.– P. 839–843.

11. Pimenyel M., Park S., Mirocha J. et al. The effect oa a non–absorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: A randomized trial // Ann. Intern. Med. – 2006.– Vol. 145.– P.557–563.

12. Simmen U., Kelber O., Jaggi R. et al. Relevance of the herbal combination of STW 5 for its binding affinity to the muscarinic M3 receptor // Naunyn–Schmiede–berg's Arch. Pharmacol. – 2003. – Vol. 367 (Suppl. 1A): R22.